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がん遺伝子治療

臓器別各種癌について

胆道がんとは

胆道とは、肝臓で生成され脂質の消化を助ける胆汁を蓄える胆嚢(たんのう)、肝臓から十二指腸までを結ぶ胆汁の通り道である胆管、そして胆管と膵臓で作成される膵液が合流して十二指腸に開口する部分である十二指腸乳頭部(ファーター乳頭部)の総称です。胆汁は脂質の消化吸収を助ける消化液で、胆道はその通り道ということになります。下図の緑色の部分が胆道です。


日本消化器外科学会 「胆道の病気」より

胆道がんは、胆道を形成している三つの部位にそれぞれ生成されるがんである、「胆管がん」、「胆のうがん」、そして「十二指腸乳頭部がん」の三つに大きく分類されます。また、正式には肝臓がんの一種である「肝内胆管がん」も「肝外胆管がん」と併せて、胆道がんの分類の一つである「胆管がん」として扱われることが近年では一般的です。肝内胆管とは、肝臓から十二指腸まで走る胆管のうち、肝臓内に存在するもののことを指し、左肝管と右肝管の二つに分かれています。肝外胆管は胆管のうち、肝臓外から乳頭部までのもので、総肝管(肝門部領域胆管)、総胆管(遠位領域胆管)の二つの部位に分かれています。「肝外胆管がん」は、がんが発症する場所によって肝門部領域がんと遠位胆管がんの二種類に分類されます。肝外胆管がんは、胆管壁の厚さが1mm未満と非常に薄く、胆管内に発生したがんが外側に向かって進行した時すぐに胆管外へ出てしまい、肝動脈や門脈、そしてリンパ節によって運搬されてしまうことから、たとえ主病変が小さくても非常に進行が速いがんです。

胆道がんの罹患率は国や人種によって異なり、欧米では比較的まれながんですが、東アジアや南米では罹患率が高いことが示されています。中でも日本は胆道がんの罹患率が高く、他の東アジア人や米国に住む日系人と比較しても日本人には胆道がんが多い傾向を認めます。
日本における2016年の胆道がんによる死亡者数は1万7965人で、肺、大腸、胃、膵臓、肝臓に次いで第6位です。男女の罹患数はほぼ同等ですが、胆のうがんは女性の方が、胆道がんは男性の方が死亡率は高くなります。50歳代から罹患率・死亡率共に増加します。

胆道がんの成因は、今のところはっきりしていません。しかし、胆道の疾患にあたる、胆石症、胆管炎、そして膵胆管合流異常症や、潰瘍性大腸炎やクローン症など炎症性腸疾患が胆道がんの成因であると言われています。また、肥満、野菜の摂取が少ない、出産回数が多い、そして女性であることなども胆道がん発症の危険因子とされています。

  • 胆道がんの食習慣における危険因子/予防因子
    胆道がんの食習慣における危険因子とししてチーズ、マーガリン、フライ摂取などが挙げられており、一方、鮮魚、煮豆などが予防因子として有意であると報告されています(JACC studyによる大規模コホート研究:1988~1997年)。他に、限定的なエビデンスですが、唐辛子、チリペッパー(カプサイシン)、脂肪、牛乳、お茶、アルコール、砂糖の過剰摂取が危険因子とする報告もあります。
  • 胆道がんと喫煙
    胆のうがんにおいては、喫煙者の発症リスクが高いとするいくつかの報告があります。また、胆管がんや十二指腸乳頭部がんにおいては、喫煙が発症リスクになると指摘する報告もありますが、関連性はないとする報告もあり見解が定まっていません。
  • 胆道がんの地域性
    南米のチリでは胆のうがんの罹患率が世界的に非常に高く、胆道がん全体の90%以上が胆のうがんです。特に先住民族であるマプチェ族の住む地方で罹患率が高いことから、遺伝子異常、感染症、生活習慣、環境因子、チリペッパーに代表される香辛料と脂肪の過剰摂取との関連性が疑われています。インド北部のガンジス川領域も胆のうがんの多発地帯で、井戸水の細菌感染が危険因子の一つとして推察されています。
  • 胆道がんと人種
    胆道がんは、北米先住民、次いで日本人などの黄色人種に多く、白色人種や黒色人社には少ないのが特徴です。日本人と北米先住民はヒト白血球型抗原(HLA: human leukocyte antigen)が近いとされ、人種を背景とした遺伝的特性が、胆道がん発症の危険因子として関連しているのではないかと推測されています。
  • 胆のうがんの基礎疾患/背景疾患
    胆石症と胆のうがんとの関連性については長期間議論されており、結石による慢性的な機械的刺激により粘膜上皮が変性して発がんすると考えられてきました。胆のう結石の0.94%に胆のうがんが合併していたという報告があり、逆に胆のうがんの40-75%に胆のう結石症が合併すると報告されています。しかし、胆のう結石症の長期的な観察において、胆のう結石症が胆のうがんの発生頻度を上昇させないとする報告も少なくないため、現時点では胆のう結石症と胆のうがんとの直接的な因果関係は証明されていません。
    一方で肝内結石と肝内胆管がんの発症には因果関係があるとされています。肝外胆管の結石(総胆管結石)についても胆管がんの危険因子とする報告がありますが因果関係は不明です。
    膵・胆管合流異常は、胆道がんとの関連性が強く疑われています。これは、膵管と胆管が十二指腸壁の外で合流する先天異常で、本来は逆流しない膵液が胆道系に逆流を来すため、膵液と胆汁の混和液が胆道内に溜まって、粘膜に過度の刺激が加わり胆道がんの発生が促されると考えられます。
    肝内胆管がんについては、危険因子として、肝吸虫という寄生虫感染が知られていますが、B型・C型肝炎ウイルスや脂肪肝による炎症も近年注目されています。
  • ゲノム異常
    昨今、次世代シークエンサーの登場により、大希望なゲノム情報(遺伝子情報)を解析できるようになり、胆道がんの発生にかかわる遺伝子の変異が同定されています。今後は遺伝子検査により早期発見を試みる手法の確立が期待されます。

胆道がんはほかの多くのがんと同様に、初期には症状が現れにくいといえます。ただし、進行具合によらず右わき腹やみぞおちに痛みを自覚する場合があります。進行すると、胆道閉塞が原因となる症状が中心にあらわれ、黄疸、強い腹痛、体重減少、食欲不振、発熱そして倦怠感などが見られます。

  • 黄疸とは
    がんの発達によって胆管内が狭まることで、胆汁が流れにくくなり、上流部の胆管(肝門部領域胆管)の圧力が高くなって胆管が拡張します。拡張した胆管に胆汁が逆流して血管内に侵入すると、血中ビリルビンの濃度が高くなり、皮膚や目の白色部が黄色くなります。これを閉塞性黄疸と呼びます。黄疸の症状として以下の三つが挙げられます。
  1. 白色便
    胆汁が胆管の閉塞によって、流れにくくなることで腸に達しなくなります。これにより体内で脂質を消化できなくなることから、排泄物の色が、脂質由来の白やクリーム色に変色します。
  2. 黄疸尿
    血中ビリルビン濃度が高くなり、通常よりも濃いビリルビンが尿によって排泄されることで、尿の色が濃くなります。
  3. かゆみ
    胆汁に含まれる胆汁酸という物質がビリルビンとともに血管内を流れることで、皮膚のかゆみが症状として現れるケースが多いです。

胆道がんの病期は、発生する部位によって異なりますが、基本的には他のがんと同様、腫瘍の大きさや広がり具合(T因子)、リンパ節転移の有無(N因子)、他臓器への転移の有無(M因子)によるTNM分類により決められます。N因子やM因子は発生部位によらず共通していますが、T因子は発生部位により異なります。


出典:Mindsガイドラインライブラリ

肝外胆管がん(肝門部)の病期

0期:上皮内がん
Ⅰ期:がんが胆管内に留まっている
Ⅱ期:がんが胆管壁を超えるが他の臓器への浸潤がない。またはさらに肝実質の浸潤がある
ⅢA期:がんのある胆管のそばの門脈または肝動脈に浸潤がある
ⅢB期:がん領域リンパ節に転移があるが遠隔転移はなく、がんの浸潤範囲はⅢA期と同様ⅣA期:リンパ節転移の有無にかかわらず、遠隔転移がなく、両側肝内胆管の二次分枝まで浸潤が認められる、または門脈の本幹や左右分枝に浸潤がある、または肝動脈に浸潤がある、または、片側肝内胆管二次分枝まで浸潤があり、対側の門脈や肝動脈に浸潤がある
ⅣB期:がんの浸潤、リンパ節転移の有無にかかわらず、遠隔転移がある

肝外胆管がん(遠位)の病期

0期:上皮内がん
ⅠA期:がんが胆管内に留まっている
ⅠB期:がんが胆管壁を超えるが他の臓器への浸潤がない
ⅡA期:胆のう、肝臓、膵臓、十二指腸、他の周辺臓器に浸潤がある、または門脈本幹、上腸間膜静脈、下大静脈などの血管に浸潤がある
ⅡB期:領域リンパ節に転移があるが遠隔転移はなく、がんの浸潤範囲はⅡA期と同様
Ⅲ期:リンパ節転移の有無にかかわらず、遠隔転移がなく、総肝動脈、腹腔動脈、上腸間膜静脈に浸潤がある
Ⅳ期:がんの浸潤、リンパ節転移の有無にかかわらず、遠隔転移がある

肝のうがんの病期

0期:上皮内がん
Ⅰ期:がんが胆のう固有筋層内に留まっている
Ⅱ期:がんが胆のうの漿膜下層または肝臓と接している結合組織に浸潤がある
ⅢA期:(1)(2)のいずれかないし両方を満たし、かつ領域リンパ節転移がない
(1) がんが漿膜に浸潤している
(2) 肝実質およびまたは、肝以外の1か所の周辺臓器に浸潤している
ⅢB期:領域リンパ節に転移があるが遠隔転移はなく、がんの浸潤範囲はⅢA期と同様
ⅣA期:(1)(2)のいずれかないし両方を満たし、リンパ節転移の有無にかかわらず、遠隔転移はない
(1) 肝臓以外の周辺臓器に2か所以上の浸潤がある
(2) 門脈の本幹、総肝動脈、固有肝動脈に浸潤がある
ⅣB期:がんの浸潤、リンパ節転移の有無にかかわらず、遠隔転移がある

ステージⅢの例

ステージⅣの例

胆道がんは早期がんでの発見は極めて困難です。胆道がんのほとんどは残念ながら進行がんで診断されるのが現状です。黄疸、右脇腹の痛み、腹痛などの胆道がんを疑う症状が見られた場合には、血液検査と超音波検査が実施されます。また、CT検査、MRI検査により、がんの広がり具合も確認します。
がんの発生部位ごとに追加検査は異なります。胆管がん、胆のうがん、十二指腸乳頭部がんで手術を行う場合には、直接胆道造影とEUS(超音波内視鏡)を行います。胆管がんではこれらに加えてPTCS(経皮経肝的胆道内視鏡)やPOCS(経口胆道鏡)などの内視鏡検査を行う場合があります。また、必要に応じて、病理検査やPET検査を行います。

手術療法

胆道がんでは手術療法が第一選択になります。治癒を目指すには手術以外に有効な方法が存在しないためです。手術が可能かどうかは病期や全身状態により判断され、発生部位により切除方法や手術の難易度は異なります。
胆管炎や胆道狭窄を来している場合は、胆汁が流れるように胆道ドレナージを先に実施して全身状態の改善を図ってから手術の実施を検討する場合もあります。

化学療法

病期から手術が実施できないと判断された場合は化学療法が適応になります。がんの進行をできるだけ抑えて延命を図ることが化学療法の目的になります。ゲムシタビン、シスプラチン、TS1などの抗がん剤が化学療法の際にしばしば選択されます。これらの薬剤による副作用(食欲不振、悪心嘔吐、全身倦怠感、骨髄抑制、腎機能障害、末梢神経障害、皮膚粘膜障害など)が強く発生して治療を中止せざるを得ない場合があります。

放射線療法

手術ができない胆道がんで遠隔転移がない場合は、放射線治療を実施する場合があります。放射線治療により胆道がんを根治することは困難ですが、がんの進行抑制、黄疸の改善、がん性疼痛の緩和などを目的として実施されます。胆道がんの放射線治療には、体の外からX線を照射する外部照射と、体内に挿入したチューブを利用して病巣の近くからX線照射する腔内照射の2つがあります。放射線治療による副作用は、食欲不振、胸やけ、全身倦怠感など照射直後に発生する急性期のものと、消化管潰瘍、胆管炎、出血といった数週間から数か月後に発生する晩期のものがあります。

胆道がんは、膵臓がんと並んで難治がんの筆頭と言えます。初期症状に乏しく、しばしば進行が速いために早期発見が極めて困難ながんです。一般的に手術ができると診断された場合でも5年生存率は10~30%、手術ができない場合1年生存率は10-40%程度と報告されています。
早期がんと定義されるステージⅠで発見されても他のがんに比べて5年生存率は極めて低いのが特徴です。

胆道がん5年・10年相対生存率


全がん協部位別臨床病期別5年相対生存率(2004-2007年診断症例)
全がん協部位別臨床病期別10年相対生存率(1999-2002年初回入院治療症例)より

分子標的薬による治療

胆道がんに見られる遺伝子変異に対する複数の分子標的薬の開発が進められています。肝内胆管がんのIDH1遺伝子の変異、胆道がんのHER2陽性やFGFR2融合遺伝子発現などに対する分子標的薬が現場で使用できる可能性があります。

免疫チェックポイント阻害薬

免疫細胞はがん細胞を異物として攻撃して排除する性質をもっていますが、がん細胞はこの免疫細胞からの攻撃を受けないような仕組みを備えていることがわかっています。免疫チェックポイント分子と呼ばれる部分にがん細胞がはたらきかけて、免疫細胞の攻撃にブレーキをかけることができます。免疫チェックポイント阻害薬とは、そのブレーキがかからないようにすることで免疫細胞のがん細胞に対する攻撃を促す働きがあります。

遺伝子治療

遺伝子治療は、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬に次いで最も新しい治療法として期待されるものです。遺伝子治療は、遺伝子を直接体内に投与する方法(In Vivo)と、体外で遺伝子操作を加えた細胞を体内に投与する方法(Ex Vivo)に大別されます。


私達は、がん細胞に過剰に発生している細胞分裂ライセンシングファクターをターゲットにしたIn Vivoの遺伝子治療であるCDC6 RNAi療法に現在取り組んでいます。

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