再生医療

目次

1.再生医療とは

　再生医療（細胞治療）とは、主として培養増殖した幹細胞を体内に移植することにより機能的・器質的に障害された臓器や組織の改善や修復を目指す医療です。これまでの治療法では改善が困難である難治性疾患に対する治療法としても大変期待されており、臨床研究が盛んにおこなわれています。
　私たちの体は37兆個の細胞で作られています。その中の200億個の細胞が毎日死滅していますが、ホメオスタシス（恒常性）維持機能により、それらの細胞は毎日入れ替わっています。死滅した細胞の再生に不可欠なのが幹細胞です。また、幹細胞は、体の修復や再生が必要な際にも機能します。これら重要な役割を担う幹細胞の能力として、分裂して自分と同じ細胞を作る能力（自己複製能）と、別の種類の細胞に分化する能力（分化能）の二つの能力が注目されます。
　幹細胞には、胚性幹細胞（ES細胞）や人工多能性幹細胞（iPS細胞）など体のどのような細胞でも作り出すことのできる多能性幹細胞と皮膚や血液などの決められた組織や臓器において消失した細胞を補う組織幹細胞に大別され、組織幹細胞の中に、骨髄幹細胞や脂肪幹細胞があります。これらの中で脂肪幹細胞は、ES細胞やiPS細胞に比べて倫理的な問題や発がんリスクが少なく、骨髄幹細胞に比べて採取の負担が小さく、患者様の体への負担が少ないことが特筆されます。
　投与された幹細胞は、損傷個所に集まり（ホーミング）、血管の新生、炎症の鎮静化、傷ついた神経の形成促進など、組織の機能の回復や欠損部位の修復を担います。そのため、幹細胞を用いた治療は、難治性疾患に対する有望な治療として大変期待されるものですが、現在、研究段階にある新しい方法であり、安全性や治療効果を保証する科学的論拠がまだ完全とは言えません。

再生医療の提供について

日本における再生医療の提供は、現在「再生医療等安全性確保法」で管理されています。幹細胞を用いた再生医療を提供するには、以下の手順が求められます。

• ①「第二種再生医療等提供計画」の策定
• ②「第二種再生医療等提供計画」の妥当性や安全性などに関して「特定認定再生医療等委員会」での審議及び承認。
• ③厚生労働省に治療計画を提出
• ④厚生労働省の審査、受理
• ⑤再生医療等提供機関として一般に公開（厚生労働省サイト再生医療等提供機関一覧）

北青山D.CLINICは、以上の手順に従い、複数の「第二種再生医療等提供計画」を受理されています。

自家脂肪由来 間葉系幹細胞（MSC）について

　組織幹細胞の中の一つである間葉系幹細胞（MSC）は、脂肪由来間葉系幹細胞、骨髄由来間葉系幹細胞、臍帯血由来間葉系幹細胞などに分類され、神経・脂肪・筋肉・骨・軟骨・他の内臓組織に分化（形態や機能を獲得）する能力を持ち、損傷した細胞や老化した細胞の修復が可能とされています。
　また、幹細胞からの分泌物は、周囲に拡散して近隣の細胞に直接作用することができ（パラクライン効果）、免疫系の制御、血管新生、抗炎症作用、抗酸化作用、抗アポトーシス作用、組織修復作用など様々な治療効果が期待できます。
　さらに、脂肪由来間葉系幹細胞は、他の組織由来の間葉系幹細胞と比較して、低リスクかつ簡便に用いることができ、増殖能が強く、増殖に伴う老化の影響や骨分化能の低下が少ないという優れた特徴を持っています。心筋梗塞や脳卒中の原因となる動脈硬化症、アルツハイマー病などの変性性脳神経疾患、変形性関節症、スポーツ外傷、慢性肺疾患、慢性腎疾患など、様々な疾患や障害に対して研究や治療が行われています。

-幹細胞療法の治療メカニズム-

　体の中に登用された幹細胞が治療効果を生むメカニズムには以下の３つの作用ポイントがあると考えられています。

1．パラクライン作用による様々な抗炎症・栄養因子などの放出

パラクライン作用とは細胞の分泌物が大循環を介し遠方の細胞に作用する（エンドクライン）ではなく，直接拡散などにより近隣の細胞に作用することを言います。
パラクライン作用の例：

• 免疫系の制御
• 血管新生
• 抗炎症作用
• 抗酸化作用
• 抗アポトーシス作用
• 組織修復作用

このパラクライン作用は間葉系幹細胞から分泌される様々なエクソソーム、サイトカインや増殖因子が関与しています。

※エクソソーム（Exosome）とは：細胞から分泌されるごく小型（直径 30-100nm程度）の小胞で、血液、尿、髄液などの殆どの体液に存在しています。内部には、microRNA、mRNA などの分子が含まれ、細胞間での情報伝達に重要な役割を担っています。再生医療のキーとなる間葉系幹細胞（MSC:Mensenchymal stem cell）は、種々のサイトカイン、成長因子に加えてこのエクソソームも分泌します。昨今の研究で、MSCの分泌するエクソソームが、さまざまな疾患に対して修復改善効果を発揮することが期待されています。

2．元々存在する組織細胞の活性化

投与された幹細胞は元来存在していた組織細胞を活性化させ傷ついた組織の修復や機能回復に必要な生理反応を誘発させることができると考えられています。

3．間葉系幹細胞からの修復対象となる組織細胞への分化パラクライン作用による様々な抗炎症・栄養因子などの放出

組織修復のために正常組織を活性化させるだけでなく、欠損ないしは変形した組織に幹細胞が分化して失われた構造物や機能を再生する効果が期待されます。

治療効果の点では、間葉系幹細胞の投与直後から症状の改善が惹起され、修復効果が数か月に及んで継続すると考えられています。

-再生医療のメリットとデメリット-

＜メリット＞

ご本人の組織から採取される細胞を用いるので、薬物治療に見られる副作用がありません。また、細胞を採取する際も体に大きな傷をつける必要がないので、手術治療で避けられない出血、感染、疼痛のリスクが最小限で済みます。
再生医療は、体に負担のかからない低侵襲治療で大きな副作用のリスクがなく、変形性膝関節症を含めた様々な障害や疾患に対して効果が期待できる点、メリットの大きい医療技術と言えます。

＜デメリット＞

先端的な治療には避けられないことですが、十分なエビデンスが確立されていません。そのため、治療には試験的な要素を伴います。
大規模な二重盲検試験の実施には相当の時間を要するため保険適用になるのはまだかなり先になると見込まれます。

再生医療（細胞療法）の背景

• 近年の幹細胞生物学は急速な技術発展に伴い難治性疾患に対する再生医療の具現化が大きく期待されています。特にiPS細胞は、2006年に発表された論文第一報からこの10年前後で特に日本では臨床応用のための研究がさかんに実施されています。
• 一方、ヒトの組織内にも生涯を通じて維持される組織幹細胞に再生修復機能において、大きなポテンシャルがあることがわかってきました。すなわち、組織幹細胞には、限定的ではあるものの多分化能を有し、免疫系の制御・血管新生・抗炎症作用・抗酸化作用・組織修復作用など様々な治療につながる機能を有していることが昨今非常に注目されています。
• 組織幹細胞は、人為的な脱分化の必要がなく、自家移植が可能で、iPS細胞に見られる癌化のリスクがありません。ES細胞で時に問われる倫理面での問題もないため、国内外で盛んに研究され、臨床応用が開始されています。
• 厚労省は、平成26年11月「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」及び「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」を施行し、再生医療等の安全性の確保に関する手続きや細胞培養加工の外部委託のルール等を定めて、以来その管理・監視に注力しています。

2.脂肪幹細胞による治療の特徴

脂肪幹細胞による治療のメリット

北青山Dクリニックでは、脂肪幹細胞を用いた再生医療を行っています。

脂肪幹細胞は、ES細胞やiPS細胞と比べて、以下の特徴があります。
①自己由来の脂肪幹細胞を用いるため、移植による拒絶反応がない
②腫瘍化のリスクが低い
③採取が容易なため、患者様の負担が少ない
④ES細胞のような倫理的問題がない

脂肪幹細胞による治療の効果

脂肪幹細胞の働きとして、神経・脂肪・筋肉・骨・軟骨・他の内臓組織に分化する能力を持ち、損傷した細胞や老化した細胞の修復が可能とされています。
また、幹細胞からの分泌物は、周囲に拡散して近隣の細胞に直接作用することができ（パラクライン効果）、以下のような様々な治療効果が期待できます。

①免疫系の制御…免疫系を調節・抑制します。関節リウマチなどの自己免疫疾患に効果が期待できます。
②血管新生…血管を新たに作って血行を改善します。動脈硬化症などに効果が期待できます。
③抗炎症作用…関節炎、血管炎などの炎症を抑えます。
④抗酸化作用…活性酸素を減少させ、細胞の老化を防ぎます。
⑤組織修復作用…損傷したり機能不全となった組織の再生修復を助けます。
⑥抗アポトーシス作用…細胞死の一種であるアポトーシス作用を防ぎます。

また、脂肪幹細胞は、骨髄など他の組織を由来とする幹細胞と比べて、以下の特徴を持っています。
・リスクが低い
・簡便に用いることができる
・増殖能が強い
・増殖に伴う老化の影響や骨分化能の低下が少ない

これらの特徴を生かして、血管病、自己免疫疾患、変形性関節症、アルツハイマー病など、様々な疾患に対して研究や治療が行われています。

脂肪幹細胞による治療の限界

脂肪幹細胞を用いた治療は、難治性疾患に対する有望な治療として大変期待されるものですが、現在、研究段階にある新しい方法であり、安全性や治療効果を保証する十分な科学的論拠が得られていません。
治療についての同意は、医師からの説明や、治療方法、期待される効果、予想される副作用などを十分にご理解いただいた上で行ってください。

脂肪幹細胞による治療の副作用

多くの研究機関や治療施設から、脂肪幹細胞による治療の副作用は軽度であり、重篤な副作用はないことが報告されています。
しかし、新しい治療には予期せぬ副作用が起こりうる可能性は否定できません。
因果関係は確認されていませんが、他施設で幹細胞療法後に肺塞栓症が発症した事例があります。
当院では肺血栓塞栓症の診断、治療、予防に関するガイドラインに準拠した管理体制を取っています。

3.治療の流れ

①初診…カウンセリングと治療の説明を行います。
十分にご検討いただいた上で、治療を希望される方には同意書をご記入いただきます。
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②脂肪採取…局所麻酔下でスピッツメスなどを用いて、患者様の腹部などから米粒2個ほどの脂肪を採取します。
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③細胞培養…細胞培養加工室にて細胞を培養します。約3～4週間を要します。
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④投与…点滴・注射・動脈カテーテル投与・髄腔内投与などで投与します。所要時間は1時間～1時間半程度です。
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⑤経過観察…1、3、6、12か月を目安に経過観察を行います。

4.細胞培養の流れ

採取から培養完了まで

患者様から採取した脂肪組織には幹細胞以外の細胞が含まれています。まず細胞培養士が、培養を始める段階で治療に不要な細胞を除去する処理を行います。細胞の暴露や汚染を防ぐために、培養士による作業は安全キャビネットの中で行われます。

細胞の分離処理が完了したら、細胞培養を行います。細胞を培養するための培地を用意し、治療に必要な数に増殖させます。
培養中には、開始時に分離しきれていなかった不要な細胞も生じてくるため、日常的に細胞培養士が細胞のクリーニングを行い、3~4週間ほどで培養が完了します。

5.北青山Dクリニックのこだわり

クリニック内に細胞培養センター(CPC:Cell Processing Center)を併設

幹細胞治療は、細胞の質が治療効果に大きく影響します。幹細胞の劣化を防ぎ、力を最大限発揮させるには、検体を即時に培養・加工できる設備・医師が必要です。
北青山Dクリニックでは、良質な幹細胞投与環境のために、外部に培養施設を置かずにクリニック内6Fに細胞培養加工センターを設置しています。
①組織採取から幹細胞分離操作までのロス時間がない
②培養増殖した幹細胞の回収から投与までのロス時間がない
これら①,②の理由により、幹細胞の劣化を抑えられます。

動脈カテーテルからの投与が可能

北青山Dクリニックでは、治療内容に合わせて投薬方法を変え、注射や点滴による静脈への投与だけでなく、カテーテルで動脈への投与も実施しています。 動脈投与により幹細胞が肺を介さず（肺にトラップされず）に全身に送達できます。
・幹細胞のロスがない　＝　投与細胞数が最大　→　治療効果が高い
・肺梗塞のリスクを回避できる　　　　　　　　→　治療のリスク軽減
ということが、動脈投与のメリットとして挙げられます。

髄腔内投与も可能

北青山Dクリニックでは、神経変性疾患の患者さんを対象にして、点滴やカテーテルによる経血管的投与のみではなく、脊髄くも膜下腔への投与（髄腔内投与）も可能です。これにより、脳脊髄液を介して、脳神経組織への幹細胞の直接の送達が可能といえます。難治性の神経変性疾患への治療効果を高める送達法として強く期待される方法です。

6.適応疾患と費用

治療費用に関して

＜北青山D.CLINICのこだわり＞
1．広範囲かつ専門性に富む治療適応
さまざまな医療分野の専門医と連携し、独自に北青山D.CLINIC特定認定再生医療等委員会を設置の上で審議を迅速かつ十分に行う体制を確保しています。
２．幹細胞の劣化を最小限に抑える環境を確保
高品質の幹細胞培養を実現するため、CPC（細胞培養センター）をクリニック内に確保し、 幹細胞の分離・培養・回収・投与の一連の作業に時間的なロスが生じないよう細心の注意を払っています。
３．病態に適した幹細胞投与法を採択
治療効果を最大限にするため、幹細胞の投与方法も病態に応じて適宜選択しています（局所投与、経静脈投与、経動脈カテーテル投与、髄腔内投与など）。

適応疾患

7.変形性膝関節症の症例紹介