スキルス胃がんとは

 
　　
　　　　

スキルス胃がん・膵臓がんとCDC6 RNAi治療

　　　　　　　
　

スキルス胃がんとは

1．はじめに

　我が国の人口動態統計では、1981年以降、悪性新生物（がん）が死因の第一位を占めています。もともと悪性新生物の中で死亡率が最も大きかった胃がんは、男女とも1970年以降その死亡率が着実に低下してきていますが、現在もなお、部位別に見た死亡率において胃がんは肺がん・大腸がんに次いで第3位で、男性の胃がん罹患率はそれほど減少していません。つまり、胃がんは罹患率、死亡率共に依然として高い疾患です。胃がんの死亡率が着実に減少している要因としては、健診体制の整備や医療水準の向上による早期発見治療やピロリ菌感染のコントロールによる予防が可能となってきたことが挙げられます。

　しかし、胃がんの中でもスキルス胃がんは、いまだに早期発見が困難で増殖浸潤が速いため、治療成績が著しく悪い難治がんと言われています。つまり、スキルス胃がんを発症した場合に根治的な治療を受けることが極めて困難である場合が多いのです。また、スキルス胃がんは比較的若年齢（20歳代）でも発症することがしばしばあります。子供がまだ小さくて、まだまだ元気に生き続けなければいけない方々（死を受け入れがたい方々）がスキルス胃がんでお亡くなりになることがあり、我々医療従事者はスキルス胃がんに対する有効な対処法を一刻も早く確立することの必要性を日々痛感しています。

胃がん罹患率


国立がん研究センターがん対策情報センター資料

胃がん死亡率　男性

胃がん死亡率　女性


国立がん研究センターがん対策情報センター資料

2．スキルス胃がんとは

　スキルス胃がんはギリシア語で「硬い腫瘍」を意味する「skirrhos」という語に由来します（英語表記ではschirrhous）。スキルス胃がんは胃がんの約10％に発生すると言われています。胃の粘膜表面から発生する通常の胃がんと違い、胃壁の内部を這うように病巣が広がっていきます。そのためスキルス胃がんは発見がしにくく、発見されたときは既に進行がんであることが殆どです。発見されたときには60％以上の患者さんに転移が見られます。胃壁の内部を伸展するだけでなく増殖も速いので、内視鏡検査でも早期発見が容易ではありません。内視鏡検査技術が進化し、ほとんどの胃がんは今や早期で発見できる時代なのに、スキルス胃がんだけは進行がんの状態で診断されることが多いのです。
　スキルス胃がんは、内部の胃粘膜表面に広がらないかわりに、逆に胃壁の外側に進展していきます。つまり、しまいには胃の壁から腫瘍が露出していきます。その一部が崩れて腹腔内にばら撒かれるように飛び火した状態が腹膜播種（ふくまくはしゅ）です。腹膜播種が生じると手術で除去することは原則として困難なため、手術による治療は選択されず抗がん剤治療などの化学療法が主となります。そうなると根治的治療も難しくなり、治療のゴールは延命ということになります。免疫療法や遺伝子治療等スキルス胃がんに対してこれからの治療が期待されます。

スキルス胃がんの別の呼称

  • 4型胃がん

胃癌取り扱い規約で、4型胃がんは胃の粘膜を這うように周囲に不規則に広がるがんのことを表し、その多くがスキルス胃がんと言えます。ただし、4型胃がんの中にも例外的にスキルス胃がんではないものが含まれる可能性はあります。

  • Linitis plastica（LP）型胃がん

かつて、スキルス胃がんという概念がなかった時に、スキルス胃がんは、胃の壁が肥厚する炎症性の疾患と考えられ、linitis plasticaと呼ばれていました。20世紀前半にこの病態は、がんが胃壁の深いところを這うように進展してたために引き起こされたものであることがわかるようになりました。したがって、linitis plastica（LP）型胃がんという呼称もスキルス胃がんにはあります。

典型的なスキルス胃がん（LP型胃がん）


出典：「スキルス胃癌　基礎と臨床」医療ジャーナル社

　上の左側の図「Borrmann分類」というのは、胃がんを形態面で分類したものです。胃粘膜から盛り上がるタイプが1型、胃の粘膜が欠損する（潰瘍形成）タイプが2型、潰瘍を作りながら周囲にやや広がるタイプが3型、胃壁の内側を這うように不規則に周囲に広がるのが4型です。一般的には1→4型に進むにつれて悪性度が増すことが多いようです。
　上の右側の写真は、スキルス胃がんのバリウム造影（胃透視）写真です。胃の壁が膨らまずに中央が細く狭まっているのがわかります。

3．スキルス胃がんの発生と原因

　一般の胃がんの発生原因としては、

  • 慢性胃炎
  • ヘリコバクターピロリ菌感染による萎縮性胃炎
  • ストレス
  • 塩分の多い食事
  • 喫煙
  • 飲酒
  • 遺伝子変異

などが挙げられます。

　一方、スキルス胃がんの原因はっきりとはわかっていません。

　また、いきなりスキルス胃がんの状態になるのではなく、初めは胃粘膜に凹んだタイプの小さながん（早期がん）が徐々に（2～3年かけて）スキルス胃がんに変化するようです。ということは、定期的に（毎年）胃内視鏡検査を受けることにより、スキルス胃がんになる前の比較的早期の状態で病変を発見できる可能性があると言えます。

参考：スキルス胃がんが少ない遺伝子形
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15150599

4．スキルス胃がんの発生頻度

　スキルス胃がんの発生頻度は、胃がん全体の中の1.4～4.7％と報告されており、胃がん全体の中で発症する頻度は比較的少ないと言えます。（※胃集団検診、一般住民の疫学調査、病院受診者など母集団や調査法の違いにより若干の差異はあります。）
　また、スキルス胃がんは他の胃がんに比べて発症年齢が比較的若年であることも特徴の一つです。つまり、まだ子供が小さい比較的若い親御さんたちがスキルス胃がんで予後不良となる不幸を目にすることがしばしばあります。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18493530

5．スキルス胃がんの男女差

　胃集団検診の成績では、胃がん全体での男女差を見ると、男性の方が明らかに多いのですが（60～70％くらいが男性）、スキルス胃がんだけでみると、逆に女性が60～70％を占めています。
　一般的に、がんの発症は男性の方が女性よりも多いことがわかっています。理由は不明ですが、スキルス胃がんは女性の方が多い例外的ながんと言えます

6．スキルス胃がんの予後（5年相対生存率/10年相対生存率）

　スキルス胃がんの生命予後（診断後どのくらい生存できるか）については、胃集団検診受診者を対象とした複数の報告で、5年生存率が0～9.5％と極めて不良です。スキルス胃がんへの有効な対処法の考案が急務です。

胃がんのステージ別　5年/ 10年相対生存率
→スキルス胃がんのほとんどはステージⅣで発見されます。ステージⅣは生存率が著しく低いのが特徴です。


出典：全がん協加盟施設の生存率共同調査

7．スキルス胃がんの症状

　スキルス胃がんは無症状である場合もありますが、典型的な症状としては、

  • 食欲不振
  • 体重減少
  • 下痢
  • 胸やけ
  • 消化不良

などが挙げられます。

　病状が進むと、

  • 嘔吐
  • 吐血
  • 下血
  • タール便
  • 腹水

などの症状が現れてきます。

　症状が発生してからスキルス胃がんが発見された場合は、その多くの場合が腹膜播種など多臓器への転移が発生しており残念ながら根治的治療が確立されていない状況です。

　全てのがんに共通していえますが、できるだけ早期にがんを発見するには症状がなくても定期的に検診を受けることが肝要です。

8．スキルス胃がんの診断

　スキルス性胃がんの診断には、胃内視鏡検査、胃バリウム検査、腹部エコー検査、腹部CT検査、腹部MRI検査などが用いられます。

●胃内視鏡検査

　胃内視鏡検査とは、先端に高性能のカメラが装備された細い管状の検査機器（胃内視鏡：胃カメラ）を口（鼻の場合もある）から挿入して食道、胃、十二指腸の内部を精密に検査するものです。バリウム検査と異なり平坦で早期の病変も発見が可能で、組織検査も同時に行えるので確定診断が可能です。

　スキルス胃がんは、胃内視鏡検査では、

  • 胃粘膜のひだが肥厚している
  • 胃の壁が硬い
  • 空気を送っても胃の膨らみが悪い（胃が硬い）

などの所見が得られます。

　スキルス胃がんは一般の胃がんと異なり、胃粘膜表面ではなく胃壁の深い所を這うように進展していくため、組織検査（一部粘膜を採取して病理診断を行う検査）で確定診断が得られないことがあります。スキルス胃がんを疑う上述の肉眼所見があった場合は、組織検査で確定診断が得られなくても他の検査を重ね合わせたり、再検したりするなどしてスキルス胃がんを見逃さないようにすることが大切です。

スキルス胃がん内視鏡所見

胃粘膜がこん棒状に肥大している。

●胃バリウム検査

　胃バリウム検査とは、バリウムを口からの見込み更に空気で胃の中をふくらまして、Ｘ線検査を連続して行うもものです。胃の形や、デコボコした病変が胃粘膜に発生していないががわかります。
　スキルス胃がんは、胃バリウム検査で胃が全周性に収縮している典型的な像が捉えやすいことが特徴です。胃がんの早期発見という観点では、胃内視鏡検査の方が胃バリウム検査よりも優れていますが、スキルス胃がんに関しては、胃内視鏡検査よりも胃バリウム検査の方が、診断が容易である場合もあります。

●腹部エコー検査・腹部CT検査・腹部MRI検査

　腹部エコー検査とは、みぞおちから脇腹を含む腹部全体に超音波を当てて腹腔内の病変を調べるものです。
　腹部CT検査とは、腹部のComputed Tomography：コンピューター断層撮影のことを指し、Ｘ線を用いて腹腔内の臓器の異常を検査します。
　腹部MRIとは、腹部の Magnetic Resonance Imaging：磁気共鳴画像撮影法のことを指し、CT検査と同様に腹腔内の断層撮影により臓器の異常を発見します。
　腹部エコー検査、腹部CT検査、腹部MRI検査はいずれも腹腔内の異常を検出する目的は共通していますが、それぞれの検査に長所短所があり、これらの検査を複数重ね合わせることで検査の精度を高めることができます。

　胃の壁が相当に厚くなったり、腹膜播種を来して腹水が発生したりすると、腹部エコー検査・腹部CT検査・腹部MRI検査いずれでもその病状が捉えられるようになります。

腹部CT（胃壁の肥厚が顕著）

スキルス胃がん　a: 内視鏡　b:　仮想内視鏡　ｃ: 3D CT　d：MPR表示
胃壁の進展不良及び肥厚が顕著

出典：「スキルス胃癌　基礎と臨床」医療ジャーナル社

9．スキルス胃がんの治療

●手術

　あらゆる固形がん（胃がん、大腸がん、肺がん、乳がんなど、血液がん以外の通常のがん）に対して、手術で完全に取り除く治療が最も根治性が高い方法です。ただし、それは病変が早期で発見され、手術により一つのがん細胞も体の中に残らずに取り除かれることが前提となります。既に、がんが相当に進行して、目に見えないレベルであってもがん細胞が体の中に広がっている場合は手術を行うことはできません。完全にがんを取り除けないのに少しでもがんを減らそうとして無理に手術を行うと、体へ大きなダメージが加わって体力や免疫力を奪うことになるため、むしろがんの病勢が増して症状が急速に悪化してしまいます。

●化学療法（抗がん剤治療）

　化学療法とは、主として抗がん剤を用いた薬物療法のことを言います。　スキルス胃がんは診断時には既に早期がんではなく相当に進行していることが殆どなので、根治的治療である手術が選択できないことが残念ながら多いのが事実です。また、手術で切除できたと判断されても、目に見えない形で腹膜にすでに播種していることが極めて多く、手術後まもなく再発を来すことがしばしばあります。その場合選択されるのがこの抗がん剤治療に代表される化学療法です。このような形で採択される化学療法は、根治を目指す治療ではなく治療目標は延命です。治療をしなかった場合に比べて1カ月でも長く延命することが目標に置かれます。ただし、化学療法は副作用が激しい場合があるため、治療を実施する場合には負担と利益のバランスが大切になります。延命するために生活の質を著しく落とさざるを得ない場合があるので、治療法の選択については主治医とよく相談して決める必要があります。

●分子標的薬、免疫チェックポイント阻害剤

　分子標的薬とは、がん細胞の表面にある特異的なタンパクや遺伝子を標的として効率よく攻撃できるように設計された治療薬です。また、免疫チェックポイント阻害剤とは、がん細胞による免疫細胞の阻害が起きないようにして免疫細胞が的確にがん細胞を攻撃できるようにする治療薬です。京都大学の本庶教授がノーベル賞を受賞したのはこの免疫チェックポンと阻害剤の開発の功績があったからです。
　最近は、これらの分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤などの従来の抗がん剤に比べて副作用が少なく治療効果が期待できるものが治療応用できるようになってきました。ただし、残念ながら副作用は相応に発生し生活の質の低下は完全には避けられません。また、完全に治癒を目指す治療薬ではなく、延命が治療の目標である点は従来の抗がん剤治療と大きく変わりません。
　典型的なスキルス胃がんに対する薬物治療はほぼそのプロトコールが決まっており、1stライン、2ndライン、3rdラインと3段階で実施されることが一般的です。1stラインでは、TS-1ないしはカペシタビン（商品名:ゼローダ）とシスプラチンかオキサプラチンの併用療法（化学療法）が行われます。がん細胞の表面に発現しているタンパクを調べてHER2陽性の場合にはこの併用療法に抗HER2治療薬の分子標的薬であるトラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）を付加します。1stラインが効かなくなるか副作用が大きい場合は2ndラインに移ります。2ndラインではパクリタキセル（商品名：タキソール、アブラキサン）とラムシルマブ（商品名：サイラムザ）の併用療法などを行います。そして、これらも使えなくなってしまうと、3rdラインのニボルマブ（商品名：オプジーボ）という免疫チェックポイント阻害剤を選択します。この薬剤は間質性肺炎や重症筋無力症などの重い副作用が発生することがあり使用には細心の注意を要します。

●遺伝子治療

　遺伝子治療とは、治療薬としての遺伝子やRNAを投与して、生命現象の基本である遺伝子情報のレベルで病気を治療する方法です。
　遺伝子治療の中でも、CDC6 RNAi療は、がん細胞を攻撃して殺すのではなく、がん細胞の増殖を止め、がん細胞を老化や自殺に導く治療法です。正常細胞にダメージがない治療設計のため激しい副作用がなく、スキルス胃がんに対しても治療効果が期待できる点を私たちは最も高く評価しています。治療を継続することによりスキルス胃がんや膵臓がんなどの難治がんをsurvive（克服）できる可能性があると判断しています。ただし、がんの進行度が大きい場合は、残念ながら結果として延命治療にしかならなかったということがあるので、日々治療効果を高めるために、薬剤自体の改良や治療法の改善に取り組んでいます。
　遺伝子治療の詳しい内容はこちら

10．スキルス胃がんの予防

　残念ながら有効な予防法は確立されていません。ただし、一般の胃がんに対する予防法と同様に、刺激物を避ける、塩分を摂り過ぎない、暴飲暴食をしない、飲酒を控える、禁煙する、ストレスをためない、ピロリ菌は除去する、定期的に（1年に1回）胃内視鏡検査を受ける、などは非常に大切です。
　最近は、遺伝子検査（SNP検査）で、体質的に胃がんのなりやすさも評価できるようになりましたので、予防を積極的に行いたいとお考えの方は遺伝子検査で自分の発症リスクを評価しておくのも良いでしょう（遺伝子検査を希望される方は当院にご相談ください）。

　再発予防について：スキルス胃がんは根治的治療を実施するのが非常に難しいタイプの胃がんです。手術で肉眼的に完全切除できた場合でも高率で再発しますので、手術後に補助治療が必須です。一般的には抗がん剤による化学療法が行われます。将来的因は免疫療法や遺伝子治療など副作用が軽減された寛容性の大きい補助治療が標準治療として選択されることになるでしょう。

11．おわりに

　スキルス胃がんは、難治性で比較的若年者でも発症し不幸な転帰を来す例が後を絶たない極めて厄介な疾患です。スキルス胃がんに対する標準治療の進歩は日進月歩ですが、まだまだコントロールが十分できていません。そのような中で、CDC6 RNAi 治療はスキルス胃がんをコントロールできる革新的な治療法である可能性があります。私たちは、スキルス胃がんに対する有効な治療法の一つとしてCDC6 RNAi 療法を更に育んでいく所存です。

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